La bassa statura

Definizione

Si definisce “bassa statura” quella condizione clinica caratterizzata da una altezza inferiore al terzo percentile di una popolazione di riferimento ovvero inferiore a due deviazioni standard.

Nei soggetti in età evolutiva la definizione di bassa statura è da ritenersi più ampia dovendo correttamente introdurre anche  l’analisi della velocità di crescita.

Pertanto , a titolo di esempio, anche bambini che presentano una statura compresa tra il 3 e il 10 percentile sono da ritenersi di bassa statura qualora la velocità di crescita è inferiore al 10 percentile.

Cosi come meritano particolare attenzione i soggetti in crescita che risultano ai limiti inferiori della norma pur avendo due genitori di alta statura.

Le cause di bassa statura riguardano:

a) Malattie Endocrine: Ipopituitarismo, deficit isolato di ormone della crescita, ipotiroidismo, pseudoipoparatiroidismo, pubertà precoce, alterata funzionalità del surrene, diabete mellito scompensato

b) Anomalie cromosomiche e genetiche:Sindrome di Turner,Trisomia 21,Noonan, Williams, McCune Albright, SHOX, Leri-Weill

c) Displasie ossee: osteocondrodisplasie, disostosi, difetti scheletrici associati ad anomalie cromosomiche o disordini metabolici

d) Small Gestational Age (SGA) e Ritardi intrauterini di crescita(IUGR): sono bambini che possono presentare una bassa statura  sin dalla nascita di grado variabile.

e) Malattie croniche sistemiche: cardiopatie congenite scompensate, epatopatie, nefropatie, malattie dismetaboliche.

f) Bassa statura psicosociale: è una forma di bassa statura non frequente che di solito è associata al maltrattamento infantile.

g) Varianti normali: ritardo costituzionale di crescita, bassa statura familiare, ritardo puberale.

L’ormone della crescita (GH) è prodotto dalla parte anteriore dell’ipofisi sotto la influenza combinata e contrapposta  di due neuroormoni ipotalamici che sono il GHRH con effetto stimolante la secrezione e la Somatostatina(SS) con azione inibente il rilascio ipofisario di GH.

Il rilascio ipotalamico di GHRH e SS  è sotto la influenza di stimoli differenti di varia natura mediata  da un complesso sistema di neurotrasmettitori e neuropeptidi.

Il GHRH stimola la produzione di ormone della crescita,la trascrizione genica del GH e la proliferazione delle cellule somatotrope.

La risposta del GH è estremamente variabile in uno stesso soggetto e nell’arco delle 24 ore ed è prodotto in quantità esagerata nel neonato fino a scarsi livelli in età senile.

La somatostatina  è presente sia nel SNC che a livello del tratto gastroenterico: ha un effetto inibente la secrezione di GH pur non interferendo sulla sintesi dell’ormone.

La secrezione di GH è di tipo episodico in quanto è sotto l’effetto interattivo del GHRH e SS rilasciatii a loro volta in maniera episodica e versati nel sangue portale ipofisario.

La quantità secreta è in relazione alla età: nel neonato vi è una alta secrezione di questo ormone cosi come nel corso dello sviluppo puberale, mentre si realizza una graduale riduzione con il trascorrere degli anni.

Il GH autoregola la propria secrezione con un meccanismo a feed-back: infatti la produzione di IGF-1 ottenuta per effetto del GH inibisce la secrezione di ormone della crescita.

L’Età di Transizione

La Società Americana di Medicina dell’adolescente ha definito la transizione come “un passaggio, programmato e finalizzato, di adolescenti e giovani adulti affetti da problemi fisici e medici di natura cronica da un sistema di cure centrato sul bambino ad uno orientato sull’adulto”.
L’“Età di transizione”  è quel  periodo che parte dal raggiungimento della statura definitiva e termina 6-7 anni dopo (definizione “storica”) ; invero inizia nella media/tarda adolescenza e si conclude entro i 25 anni (maturità somatica, psicologica e puberale).
Pertanto possiamo   ritenere che la eta di transizione è il periodo compreso tra la fine dell’accrescimento staturale e il raggiungimento di uno sviluppo somatico completo tipico dell’età adulta. Quindi  Soggetti definiti come post-adolescenti  o giovani adulti.
La durata variabile di tale periodo è compresa tra i 5e i 10 anni.  Se ne definisce arbitrariamente il termine verso I 25 anni.
IN PASSATO….  LA TERAPIA CON GH VENIVA SOSPESA A TUTTI I PAZIENTI AL RAGGIUNGIMENTO DELLA STATURA DEFINITIVA  OGGI si effettua una ATTENTA RIVALUTAZIONE DELLA PERSISTENZA DEL DEFICIT DI GH

Problematiche relative all’età di transizione in sè.
L’età compresa fra i 13-15 anni ed i 20-25 anni costituisce una età di passaggio molto complessa sul piano assistenziale.  E’ una complessità che non coinvolge soltanto alcune aree d’interesse specialistico ma che anzi ha la prerogativa di coinvolgere tutte le figure assistenziali dell’universo sanitario.

PROBLEMATICHE RELATIVE ALL’ETÁ DI TRANSIZIONE (1) 
Per comprendere meglio le problematiche che possono  insorgere deve essere tenuto presente che questo  passaggio è parte di una più ampia transizione dal  bambino dipendente all’adulto indipendente e che, in tale  fase, i pazienti vanno incontro ad una profonda  modificazione, non solo clinica, ma anche culturale e  sociale.

PROBLEMATICHE RELATIVE ALL’ETÁ DI TRANSIZIONE (2)
In atto nel nostro paese, la transizione è largamente  frammentaria e pertanto mantiene i caratteri della volontarietà  spontaneistica di cui si fanno carico fra mille difficoltà gli  operatori sanitari di singole ed illuminate realtà locali.  Manca una cultura specifica allargata agli amministratori,  mancano i luoghi stessi della transizione; in questo panorama  globale il più delle volte la transizione diventa una realtà  largamente disattesa se non addirittura omessa.

PROBLEMATICHE RELATIVE ALL’ETÁ DI TRANSIZIONE (3) 
Gli ostacoli che rendono difficile la transizione possono  manifestarsi a vari livelli :  Molte resistenze possono provenire dall’adolescente o giovane  adulto.  Anche l’adolescente sano tende spesso a sfuggire ai controlli  sanitari e se affetto da malattia cronica può temere di lasciare una  struttura familiare, un centro magari frequentato dalla nascita per  una struttura sconosciuta in cui può non avere un referente fisso;  il giovane paziente può dubitare che i suoi bisogni globali vengano  compresi e può trovarsi mescolato a un gran numero di persone anziane, in assenza anche dell’appoggio dei familiari che gli internisti tendono a coinvolgere molto meno intensamente rispetto a quanto venga fatto dai pediatri.

PROBLEMATICHE RELATIVE ALL’ETÁ DI TRANSIZIONE (4)
Il team pediatrico può essere riluttante a trasferire un paziente con cui negli anni si sono venuti creando legami affettivi sempre più profondi.  Tale atteggiamento può essere rafforzato da una non completa fiducia e/o conoscenza delle strutture e delle equipe internistiche che non si ritengono sufficientemente esperte soprattutto per determinate malattie.  Inoltre il pediatra può avere un evidente interesse scientifico a prolungare il periodo di follow-up per acquisire tutta una serie di informazioni cliniche che gli permettano di analizzare criticamente il suo operato di tanti anni .

Definizione del deficit di GH dopo il completamento della crescita staturale (2)  Le decisioni cliniche che il pediatra endocrinologo deve affrontare di fronte a pazienti in trattamento con  somatotropina  Scelta dei pazienti a cui ripetere il test  Le modalità di ripetizione del  test  Interpretazione  dei risultati

RETESTING (1)  La rivalutazione del paziente GHD in adolescenza  va eseguita in tutti i pazienti, a prescindere dalla condizione  sottostante che ha determinato il deficit e dal suo periodo di  insorgenza  L’intervallo tra l’interruzione della terapia e la rivalutazione  diagnostica non deve essere inferiore ad un mese.
Definizione del deficit di GH dopo il completamento  della crescita staturale (3)  Secondo la European Society for Pediatric Endocrinology l’unica  eccezione a questo iter è costituita da quelle condizioni in cui è  presente un’alta probabilità di persistenza dell’endocrinopatia,  quali:  • grave deficit di GH durante l’infanzia, associato o meno a deficit  di altri 2 o 3 ormoni ipofisari (panipopituitarismo), con una causa  geneticamente definita;  • grave deficit di GH dovuto a:  anomalie strutturali ipotalamo-ipofisarie;  tumori del SNC;  irradiazione ipotalamo-ipofisaria ad alte dosi.
Definizione del deficit di GH dopo il completamento  della crescita staturale (4)  Il “problema” del retesting  Nei bambini con deficit di GH è importante rivalutare la funzione  ipofisaria (retesting) al termine dell’accrescimento ( velocità di  crescita < 1,5-2 cm/anno e/o età ossea > 16 anni nei maschi e >  14-15 anni nelle femmine).  Dopo un periodo variabile di sospensione della terapia (1-3  mesi) , si effettua un nuovo test di stimolo, simile a quello  usato al momento della diagnosi, per valutare l’eventuale  persistenza di un deficit di GH.
Definizione del deficit di GH dopo il completamento  della crescita staturale (5)  Per quanto concerne il tipo di stimolo per GH da utilizzare nel  retesting, il più attendibile sembra il test di tolleranza  insulinica (ITT), che richiede però un attento monitoraggio  dell’ipoglicemia indotta dal carico insulinico  L’ITT è controindicato in soggetti con disordini del SNC  trattati con anticonvulsivanti ed è pericoloso per i pazienti  con patologie coronariche .

RETESTING: METODOLOGIA  Definizione del deficit di GH dopo il completamento  della crescita staturale (6)  RETESTING: METODOLOGIA  Nella pratica clinica viene quindi preferito il test combinato con  GHRH ed arginina.  Questo test “potenziato” stimola sia l’ipotalamo che l’ipofisi e  può dare falsi negativi in alcuni pazienti con deficit di GH  congenito o acquisito.  Per questo motivo, se il test GHRH-arginina fornisce una  risposta normale in un paziente con alterazioni ipotalamo-ipofisarie  o se è presente una discordanza tra risposta al test e  valore di IGF-I, si dovrebbe eseguire anche un test ITT.  Definizione del deficit di GH dopo il completamento  della crescita staturale (7)  L’attendibilità dei test all’arginina e al glucagone, che potrebbero  rappresentare delle alternative, rimane invece dubbia, anche perchè non  sono stati definiti cut-off validi per il periodo di transizione .  I test con solo GHRH e clonidina non sembrano essere di utilità  diagnostica;  In particolare quest’ultima risulta inefficace come test da stimolo per il  GH negli adulti ed ha un’efficacia dubbia nel periodo di transizione.
RETESTING: METODOLOGIA  La definizione del deficit di GH  dopo il completamento  della crescita staturale è definito da un documentato valore insufficiente  di GH che durante la fase  di transizione presenta un valore di cut-off  differente
Per l’ITT, il valore per l’adulto (< 3 ng/ml) sembra troppo restrittivo,  vista la maggior risposta ai test di stimolo per il GH a cui ancora si  assiste nella tarda pubertà.  Un valore di picco di GH inferiore a 5 ng/ml potrebbe quindi  rappresentare un adeguato criterio diagnostico .
Definizione del deficit di GH dopo il  completamento della crescita staturale (9)  Ancora più dibattuto è il valore di normalità del test combinato con  GHRH-arginina.  In analogia con l’adulto, è stato inizialmente scelto il valore di 9 ng/ml  come soglia per distinguere tra una risposta normale e patologica,  mentre in un recente studio si è ottenuto il 100% di sensibilità ed il 97% di  specificità scegliendo un valore di picco analogo a quello che si utilizza  durante l’infanzia (19 ng/ml) .  Questo cut-off è stato definito solo in soggetti magri e necessita di  essere validato in soggetti sovrappeso ed obesi . Ad oggi, qualunque  valore di riferimento rimane comunque arbitrario, mancando un’adeguata  esperienza per quanto riguarda le risposte ai vari stimoli in adolescenti  sani.  Definizione del deficit di GH dopo il  completamento della crescita staturale (10)  Test GHRH + ARG Livelli di IGF-l  Cut-off (mg/l) 19.0 160 (– 1.3 SDS)  Sensibilità (%; 95% c.i.) 100 (89.9; 100) 96.6 (93.0; 98.6)  Specificità (%; 95% c.i.) 97 (93.6; 98.9) 74.6 (68.6; 80.9)  Accuratezza (%) 81.5 70.8  Cut-off di riferimento del picco di risposta di GH al test GHRH + arginina  (GHRH +ARG) e dei livelli totali individuali di IGF-I e IGF-I SDS, con  relativi valori di sensibilità e specificità nella popolazione tardoadolescenziale  e giovane adulta  Una limitazione per la maggior parte dei test è la relativa  mancanza di dati normativi convalidati sulla base dell’età, del  sesso e BMI.  Questi test devono essere inoltre eseguiti in setting clinici, dove  tali test vengono frequentemente effettuati.
Il “problema” del retesting  I livelli di cut-off seguenti sono stati convalidati per GHRH +  arginina:  BMI < 25 kg/m2  Picco di GH  < 11 mg / L  BMI 25-30 kg/m2  BMI> 30 kg/m2  Picco di GH  < 8 mg / L  Picco di GH  < 4 mg / L

Esiste una bassa probabilita che sussista la persistenza del deficit  di GH in presenza di un test di stimolo di GH con picco di GH basso e normale IGF-1.
Si conferma il  Deficit di GH se l’ algoritmo per la rivalutazione della funzione  ipofisaria nella fase di transizione  è definito da  una persistenza del deficit di  IGF1  = -2DS > -2DS.

TEST DI  STIMOLO  PATOLOGICO  NORMALE  RICONSIDERARE LA  DIAGNOSI 
Deficit di GH: algoritmo per la rivalutazione della funzione  ipofisaria nella fase di transizione  grave deficit di GH durante  l’infanzia, associato o meno  a deficit di altri 2 o 3 ormoni ipofisari  (panipopituitarismo), con una causa  geneticamente definita;  grave deficit di GH dovuto a:  anomalie strutturali  ipotalamo-ipofisarie; tumori del SNC;  irradiazione ad alte dosi della regione  ipotalamo-ipofisaria.
Alla luce dei limiti dei test da stimolo, la diagnosi di deficit  permanente di GH dovrebbe basarsi  anche sulla storia clinica: la  presenza di deficit ormonali ipofisari multipli, i livelli di IGF-1 e la  presenza di anomalie ipotalamo-ipofisarie documentate con risonanza  magnetica o geneticamente diagnosticate.
A questo proposito merita però di essere ricordato che non tutte le  anomalie neuro radiologiche riscontrate al momento della prima  diagnosi sono indicative di un deficit di GH permanente.  Le disconnessioni ipotalamo-ipofisarie si associano spesso alla  persistenza del deficit, mentre nell’ipoplasia ipofisaria si può assistere  alla normalizzazione delle dimensioni dell’adenoipofisi e della  secrezione di GH dopo il raggiungimento della statura adulta.
Anche in soggetti con neuroipofisi ectopica, non  sempre si ha un deficit permanente di GH , per cui deve  essere sempre effettuata una valutazione combinata  endocrina e neuroradiologica per identificare i soggetti  con neuroipofisi ectopica a livello della linea mediana,  peduncolo ipofisario non visibile e deficit ormonali  multipli dell’adenoipofisi.
Il trattamento con GH nel periodo di  transizione presenta ancora molti  punti di discussione su cui esistono  dati discordanti e per i quali non si  possono trarre conclusioni operative  basate sull’evidenza.  Si  rendono necessari  studi  randomizzati-controllati, condotti  su ampie coorti e per un tempo  sufficientemente lungo.  Nello specifico, analizzando i soggetti in trattamento con ormone della crescita sin dall’età evolutiva, non in tutti i casi tali pazienti continuano anche in età adulta la terapia ormonale.

Infatti, al raggiungimento della statura definitiva la terapia con GH non è più indicata nelle seguenti patologie:
– sindrome di Turner;
– insufficienza renale cronica
– soggetti nati piccoli per età gestazionale (SGA).
– soggetti con alterata funzione del gene SHOX.

DEFICIT DI GH IN ETÁ DI TRANSIZIONE RACCOMANDAZIONI……  Tutti i pazienti con deficit di  GH, al raggiungimento della  statura finale, devono essere  sottoposti a retesting  Se il retesting conferma la  persistenza del deficit, la  terapia deve essere riavviata  indipendentemente dalla  severità del deficit.  L’IGF1 è utile per il  monitoraggio della terapia e i  livelli dovrebbero essere  mantenuti fra 0 e + 1SDS Durante l’infanzia si utilizza un dosaggio che varia da 15 a 30 mcg/kg/die che passando a  20-35 mcg/kg/die in fase prepuberale si raggiunge il valore di 30-50 mcg/kg/die in fase puberale.

Successivamente nel corso della eta di transizione si passa a 12,5-25 mcg/kg/die per ridursi ulteriormente nei giovani adulti a  5-15 mcg/kg/die. Negli adulti ed anziani la dose è pari rispettivamente a 2,5-10 e 2,5-5 mcg/kg/die.

Gli studi sulla terapia sostitutiva con r-hGH hanno dimostrato che i pazienti con bassa statura possono, se trattati, ottenere un recupero staturale medio di:

  1. a) 8-11 cm nei deficit di ormone della crescita
  2. b) 5 cm nei casi di sindrome di Turner
  3. c) 3-9 cm nei casi di insufficienza renale cronica

In media, il recupero staturale a lungo termine è di 1,5-2 SDS dall’inizio del trattamento fino al raggiungimento dell’altezza finale

E’ quindi estremamente importante la aderenza terapeutica che comunque è influenzata da molteplici fattori quali:

Fattori legati alla malattia

Prognosi

Andamento clinico

Carattere silente

Fattori legati al trattamento

Frequenza delle somministrazioni

Procedure dolorose

Necessità di educazione

Fattori legati al medico

Competenza

Capacità di coinvolgere il paziente e di farsi capire

Fattori legati al paziente

Credere nella terapia e nei suoi benefici

Percezione di malattia

Grado di coinvolgimento e di accordo nell’iniziare la terapia

Comunicazione paziente-medico

Fattori legati alla famiglia e allo stile di vita

Conflitti familiari

Una più frequente interazione con il paziente porta ad una maggiore aderenza nei pazienti in terapie a lungo termine

La mancanza di aderenza è percepita anche come un problema di natura economica dall’OMS e da altre autorità sanitarie come il NICE in UK, che stimano venga sprecato l’1% dell’intera spesa nazionale per i farmaci

 

BIBLIOGRAFIA
Maghnie, EJE 2005, JCEM  2009
Aimaretti & Maghnie,  EJE 2007, Endocrine Society Kemp et al. 2005).
Shalet, JCEM 2003
Tauber, JCEM 1997
Maghnie, EJE 2005, JCEM  2009
Endocrine Pract 2009, 15 Suppl 2: 1-29
GHD Transizione: Linee guida  Eur J Endocrinol 2007, 157: 695-700
GHD Transizione: Linee guida  J Clin Endocrinol Metab 2006, 91: 1621-34
GHD Transizione: Linee guida GHD Transizione: Linee guida  Eur J Endocrinol 2005, 152: 165-170